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突变通过模糊增长信号导致癌症:研究

[2018-09-03 16:54:24] 来源: 编辑: 点击量:
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导读:   发表在最新一期“科学”杂志上的一项新研究表明,非小细胞肺癌形式的基因突变可能通过模糊细胞对关键生长信号的感

   发表在最新一期“科学”杂志上的一项新研究表明,非小细胞肺癌形式的基因突变可能通过模糊细胞对关键生长信号的感知来驱动肿瘤形成。

  这项由加州大学旧金山分校(UCSF)科学家领导的研究可能对理解并最终针对许多人类癌症的缺陷机制​​具有重要意义。

  健康细胞依赖于中心Ras / Erk生长信号传导途径来解释关于如何以及何时生长,分裂和迁移的外部线索。

  但据研究人员称,这些信息如何传播的缺陷会导致细胞失去控制并积极侵入身体的其他部位。

  这种突变存在于大多数人类癌症中,使得Ras / Erk缺陷的治疗成为癌症研究的“圣杯”。

  利用UCSF开发的高通量技术,科学家可以利用光脉冲控制Ras / Erk信号,然后快速读出所产生的基因组活性,他们对这一广泛研究的途径做了惊人的发现。

  新的研究表明,一些Ras / Erk突变可能通过改变细胞生长信号的时间而非强度来引发癌症。

  该研究还表明,这种信号时序的模糊可能解释了为什么一些旨在关闭有缺陷的Ras / Erk信号传导的靶向药物可能会矛盾地激活该途径,从而可能增加新肿瘤形成的风险。

  “这项新技术就像是一种诊断仪器,它可以连接到患病细胞,让我们用许多基于光的刺激来刺激和询问细胞,看看它是如何反应的,”加州大学旧金山分校的合成生物学家Wendell Lim表示,其中一项研究是资深作者。

  “使用这种方法,我们能够识别出在处理信号方面存在某些缺陷的癌细胞,这些行为导致细胞增殖,以响应通常被细胞回路过滤的信号。”

  Ras / Erk途径是复杂的,但其核心是四个蛋白质(Ras,Raf,Mek和Erk)的级联,它们响应来自细胞外的生长信号,像一系列倒下的多米诺骨牌一样相互激活。

  Ras位于细胞膜上并接收输入信号,然后将它们传递给Raf和Mek,后者处理并扩增它们,直到最后Erk将信号传输到细胞核中,在那里它可以激活适当的遗传程序。

  为了追踪细胞对不同Ras激活模式的反应,研究人员将一个系统设计成多个健康和癌细胞系,并将这些细胞的不同组放入实验室培养皿中的一系列小孔中。

  他们用各种测试模式刺激了数百个不同的实验细胞群,同时在显微镜下读出他们的反应。

  这些技术揭示了健康细胞选择性地响应持久的生长信号,同时忽略闪烁的信号,认为它们是无关的“噪音”。

  相比之下,研究人员发现某些非小细胞肺癌细胞系似乎将这些间歇性噪声信号误解为更强,持续的信号,引发过度生长和肿瘤形成。

  这种信号误读似乎是因为蛋白质B-Raf中的特定类型的突变破坏了进入的生长信号的时间,导致Ras激活的短脉冲在受影响的细胞内回荡更长时间。

  “可能存在未来的诊断和治疗机会,利用在功能水平上检测信号损坏方面的能力,仅通过目前在该领域标准化的描述性方法对癌症基因组进行测序是不明显的,”Trever Bivona说,加州大学旧金山分校医学肿瘤学家和癌症生物学家以及该论文的共同资深作者。

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